Beim großen Brand 1595 wurde im Innenraum des Doms vieles zerstört. Es folgte eine aufwendige Restaurierung. Die vergoldete Kassettendecke stammt aus dem 17. Jahrhundert.
Dominant ist die Doppelsäulenreihe in der Mitte des Gebäudes, die aus massiven Granitsäulen besteht, mit Kapitellabschlüssen. Darüber befinden sich abwechselnd schwarz-weiße byzantinische Arkaden, die stark an eine Moschee erinnern.
Die Kanzel ist ein Werk von Giovanni Pisano, entstanden in der Zeit von 1302 bis 1311. Die Kanzel ist sechseckig und ruht auf 11 Stützen. Auf der Basis der Mittelstützen befinden sich Allegorien der sieben Artes liberales und die drei christlichen Tugenden. Zwei der Außenstützen sind auf Löwen ruhende Säulen, zwei weitere Stützen sind viereckig, eine trägt den Erzengel Michael, die andere den antiken Helden Hercules. Die übrigen tragen Allegorien der Ecclesia, die vier Kardinaltugenden und die vier Evangelisten. Die neun bilderreichen Reliefplatten werden jeweils durch Propheten- und Heiligenfiguren untergliedert und von einem reich verzierten Gesims zusammengefasst. Dem Gesims liegt ein Lesepult in Gestalt eines Adlers mit ausgebreiteten Flügeln auf.
Das Mosaik in der Apsiskalotte wurde von Francesco di Simone begonnen und 1302 von Cimabue vollendet. Dargestellt ist der Thronende Christus in Gesellschaft von Maria und Johannes. Die Apsis ist vollständig mit Fresken von Beccafumi, Sogliano und Sodoma ausgemalt. Über dem Hochaltar hängt ein Bronzekruzifix von Giambologna, dekoriert ist er mit sechs Engeln, die Kandelaber tragen.